药品中的亚硝胺杂质:风险是什么?

许多人都熟悉亚硝胺杂质，这是因为广泛宣传的非处方(OTC)抗酸药物中的n -亚硝基二甲胺(NDMA)污染，导致2019年大规模产品召回。

公司必须审查其生产和供应链流程的所有方面，以确保产品质量和安全，消费者需要采取必要的步骤获得信息，从而更好地了解与他们所消费的药物和产品的质量和安全相关的潜在后果和风险。在这篇文章中，将讨论亚硝胺杂质的来源，以及亚硝胺杂质及其相关的法规更新。还将对鉴别亚硝胺杂质等所采用的分析方法进行检验。

亚硝胺杂质来源

仲胺/叔胺与亚硝酸盐或氮氧化物相互作用形成亚硝胺。亚硝胺的这些前体存在于许多产品和材料中，包括经常使用的溶剂、试剂、药品、OTC产品、食品、烟草、化妆品和个人护理产品等。亚硝胺形成和污染的更大风险与工业过程有关，包括制药和橡胶制品的制造。橡胶常用于用于储存注射药物的容器关闭系统中，橡胶常用于医疗设备和吸入式药物输送系统中。

通常情况下，当对生产工艺进行修改以提高产品收率时，亚硝胺杂质会由于实施的更改而形成。原料、溶剂和产品降解也被确定为亚硝胺污染的来源。需要注意的是，亚硝胺可能出现在药物生产过程的各个阶段，包括合成、纯化、配方、包装和/或储存。即使是最轻微的变化也可能引入杂质或增加产品中杂质的水平，超出可接受的暴露限度。

亚硝胺杂质的法规更新和审查

2018年，人们发现大量缬沙坦(一种血管紧张素II受体阻滞剂(ARB))被亚硝胺污染，其水平超过了可接受的监管暴露限值。因此，由于污染，许多剂量的药物被召回。这导致仿制缬沙坦的短缺一直持续到2020年，导致患者和医疗保健提供者转向可能无法负担得起，或更重要的是，无法有效治疗现有健康状况的替代药物。

2019年，当许多产品被发现含有亚硝胺杂质，特别是n -亚硝基二甲胺(NDMA)时，政府下令召回所有含有雷尼提丁的抗酸产品。被召回产品中的NDMA含量比雷尼替丁0.032 μ g/g的允许含量高出近10倍，这促使监管机构立即实施了产品召回。产品召回和调查结果还导致对亚硝胺检测的严格审查。尽管研究还没有显示其因果关系，但大范围的产品召回已经引发了多个电视和广播广告，称律师事务所正在寻找参与集体诉讼的患者。截至2020年，雷尼替丁已无法在美国市场上购买。

然而，最近有报道称，在二甲双胍(一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物)的某些缓释制剂中存在NDMA杂质。一些二甲双胍药物中NDMA的来源尚不清楚，但FDA在审查了用正交法生成的测试数据后，已将召回范围收紧到8个特定批次的二甲双胍。

2020年底，FDA发布了关于亚硝胺杂质控制的指南，强调了最近的产品召回和可能产生亚硝胺的生产条件。此外，该机构公布了分析方法，以鼓励Element等私人实验室协助FDA确定产品是否含有亚硝胺，并帮助确定亚硝胺污染的来源。万博官网app体育

采用分析方法和工具鉴别亚硝胺杂质

万博官网app体育Element已经按照FDA发布的指南进行了亚硝胺检测。我们的专家科学家团队还开发了液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法，用于药品生产中使用的原料和工艺试剂中的亚硝胺。我们的Q Exactive Orbitrap系统也建立了这些亚硝胺方法，使灵敏度达到了新的水平。

值得注意的是，亚硝胺杂质可以通过实施稳健的质量控制措施来控制，包括确保对原料进行彻底分析和表征，以及确保整个制药生产过程的可追溯性。这包括获得对辅料和活性药物成分(API)生产过程的完整理解。供应商或工艺的任何变化都应保证对亚硝胺风险进行评估，以避免污染和产品召回，正如在本文中讨论的缬沙坦和其他药物一样。在缺乏完全可追溯性的情况下，可以采用严格的检测来降低药品中亚硝胺杂质的风险。自2018年第一次召回以来，我们对亚硝胺的形成和测量这些物质的能力大大提高了。然而，随着理解的扩大和更强大的分析方法和检测能力，可能会发现更多以前可能没有发现的NDMA污染实例。

通过与可信的CDMO合作防止NDMA杂质

与具有适当专业知识的信誉良好的实验室合作，对于理解、识别和控制药品和非处方(OTC)产品中潜在的亚硝胺杂质至关重要。合作实验室必须拥有能够在药品和物质中以十亿分之一(ppb)低检测水平(LOD)检测亚硝胺的设备。万博官网app体育Element拥有专业知识、专有技术和设备，可以解决包括亚硝胺杂质在内的最复杂的挑战。