IVRT和IVPT在半固体局部制剂中的应用

半固体局部制剂中活性药物成分(API)的释放速率受结构和物理性质的影响。

在整个药物开发生命周期中，从早期临床候选药物的选择到后期开发的规格设置，以及批准后的质量控制(QC)和产品变更或修改，API释放量的测量至关重要。体外释放试验(IVRT)正在成为一种越来越普遍和重要的工具，以确定局部产品配方的API的释放速率和扩散。

体外释放试验(IVRT)解释

对于所有固体口服剂型，在药物开发过程和生命周期的所有阶段都需要通过溶出度检测原料药和药品的物理变化。同样，对于非口服剂型，包括半固体外用制剂，为了评估药物释放特性，体外释放试验是必要的。

IVRT通过使用Franz扩散细胞和非相互作用的合成膜或皮肤来测量药物的释放速率。体外释放试验方法可用于分析广泛的半固体剂型，包括:

• 面霜;
• 软膏;
• 乳液;
• 水凝胶;
• 悬浮液;
• 局部气溶胶;
• 脂质体/ Ethosomes,
• 微型胶囊。

皮肤解剖和药物渗透过程

为了更好地理解体外释放试验(IVRT)和体外渗透试验(IVPT)在外用产品开发中的作用，经皮给药的理论方面的知识是有价值的，因为这为配方和分析开发提供了基础。任何活性成分要穿透皮肤，它必须渗透角质层，这可以通过三种途径之一来实现，分别是跨附肢运输(分流路线运输)、跨细胞(细胞内)途径和细胞间途径。分配和扩散控制药物通过皮肤的渗透，使用局部给药途径的药物不渗透皮下层。因此，外用药物针对角质层、活性表皮和真皮层。图1详细描述了药物在皮肤中渗透的宏观途径。

图1。皮肤药物渗透的宏观途径

几种常见的物理化学性质会影响吸收途径，包括:

• 分配系数;
• 分子大小;
• 溶解度/熔点;
• 电离,
• 别人。

渗透或活性成分要穿透皮肤，它必须具有小分子量，用于皮肤渗透的化合物的目标分子量通常小于500道尔顿，因为较大的分子无法通过角膜层。

体外释放试验(IVRT)的指导和应用

美国食品药品监督管理局(FDA)首次发布了工业、扩大规模和批准后变更指南:化学、制造和控制(CMC);1997年5月，非无菌半固体制剂(SUPAC-SS)的体外释放试验和体内生物等效性文件。SUPAC-SS涉及非无菌半固体剂型和预期的局部给药途径，并定义:

• 变化的程度;
• 化学、制造和控制(CMC)测试，以支持每个级别的变更;
• 建议进行体外释放试验和/或体内生物等效性试验，以支持每个水平的变化
• 支持更改的文档。

最近，FDA发布了一些具体的指导方针，以努力克服仿制产品开发的障碍，并改善患者护理。如图2所示，这些更清晰、更严格的指南正在帮助行业使用体外释放和体外渗透方法进行生物等效性(BE)评估，而不是临床研究。

证明外用皮肤产品生物等效性(BE)的替代方法

以下指南提供了敏感和有效的替代方法，以证明某些外用皮肤产品的BE:

• 阿昔洛韦软膏:Q1/Q2/Q3 + IVRT;
• 磺胺嘧啶银乳膏:Q1/Q2/Q3 + IVRT;
• 阿昔洛韦乳膏:Q1/Q2/Q3 + IVRT + IVPT，和
• 苯甲醇洗液:Q1/Q2/Q3 + IVRT +虱子检测。

一般定义如下:

• 制剂Q1/Q2同一性:试验品和参考上市药品(RLD)在定性和定量上相同。
• Q3相似性:测试产品和RLD产品的理化性质相似。
• 体外释放试验(IVRT)研究:测试产品和RLD产品具有相同的API释放率。
• 体外渗透试验(IVPT)研究:从试验和参考产品中获得的API通过切除的人体皮肤的渗透速率和程度具有可比性。

图2。外用药品生物等效性(BE)方法

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第三季度(相似性)

• 流变学;
• 颗粒大小;
• 球的大小，和
• 比重，pH值和/或含水量。

IVRT和IVPT支持生物等效性豁免和同源性测试

• 行业标准Franz垂直扩散细胞从渗透齿轮;
• 确定合适的模拟膜;
• 通量条件的发展;
• 产品剂量;
• 采样间隔;
• 搅拌速率，和
• 受体溶液的选择。
• 开发和验证选择性和可靠的测试方法;
• IVRT和IVPT仪器鉴定、膜鉴定、受体溶液鉴定;
• 协调细胞供体/受体部分;
• IVPT试点和关键研究的设计
• 每USP <1090>的数据统计分析。

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